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今日，美国FDA宣布，加速批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。这一批准不但为具有SOD1突变的ALS患者带来了具有针对性的疗法，对基于生物标志物加速神经退行性疾病的疗法开发也具有重要意义。
ALS是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，也被称为“渐冻症”。患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命小于5年。许多基因被认为与此疾病有关，其中SOD1-ALS患者约占了2%。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。
Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，它可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。根据渤健和Ionis公司早先公开的资料，tofersen的新药申请包含了该药在健康志愿者中进行的1期临床试验、检视剂量爬坡的1/2期临床试验、3期临床试验VALOR以及开放标签扩展期（OLE）试验结果。此外还包含了最近12个月VALOR试验及OLE试验的整合结果。
为期6个月的3期临床试验结果显示，其试验并未达成其主要终点——患者根据ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R），自基线至试验28周评分的变化差异。然而生物标志物研究显示，该药可显著降低患者体内SOD1蛋白水平，且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。
日前，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9：0的投票结果，支持基于生物标志物变化，加速批准tofersen治疗SOD1-ALS患者。
Qalsody是FDA批准的第4款ALS疗法。作为一种已经有百年历史的致命顽疾，4款获批疗法并不算多。不过随着对ALS遗传驱动因素、异常应激反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，ALS疗法管线正在迎来爆炸式增长。据药明康德内容部新药数据库的统计，截至2022年5月已有近百款ALS候选药物进入临床研究阶段。
ALS临床在研药物数量最多的药物类型为小分子药物（67%）。此外，细胞疗法（10%）、多肽/蛋白类药物（8%）、抗体类药物（6%）、寡核苷酸疗法（4%）、基因疗法（3%）等多种新兴治疗模式均有多款在研药物涌现，有望为ALS的治疗带来更多可能性。期待更多创新疗法研发顺利，早日造福更多渐冻症患者。
▲全球ALS在研管线药物类型分析（数据来源：药明康德内容部数据库；制图：药明康德内容团队）
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